ZUKÜNFTIGE PERSPEKTIVEN DER NEONATOLOGIE
Arnold Pollak, Robert Birnbacher

Abteilung für Neonatologie, Angeborene Störungen und Intensivmedizin
Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien

Einleitung

Während des letzten Jahrzehntes ist es zu einem deutlich verbesserten Outcome von Frühgeborenen unter 1.500g (VLBW infants) gekommen. Die Behandlung von extrem kleinen Frühgeborenen nach standardisierten internationalen Richtlinien, die verbesserte Kommunikation und Vernetzung medizinischer Institutionen, die Schwerpunktsetzung in experimenteller und klinischer Forschung sowie interne Qualitätskontrollen der behandelnden Abteilungen haben zu einer deutlich geringeren Morbidität dieser Patientengruppe geführt. Darüber hinaus wurden die – zum Teil immer noch - heterogenen Behandlungsstrategien der einzelnen Zentren einer Analyse innerhalb des „Vermont-Oxford Neonatal Network“ unterworfen und liefern so – neben der umfangreichsten Datensammlung neonataler Patienten - ein Positionsbild der jeweils eigenen Abteilungsstatistik im internationalen Vergleich (Horbar et al). Die mitunter uneinheitlichen Ergebnisse multizentrischer randomisierter Doppelblindstudien wurden zuletzt in zunehmendem Ausmaß im Rahmen von Metaanalysen in der Cochrane Database elektronisch verfügbar gemacht und haben dadurch zu einer weiteren Verbesserung des Qualitätsmanagements geführt.
Die Einführung der neonatologischen Intensivtherapie in den 60er Jahren hat zu einer deutlichen Verbesserung des Outcome von VLBW infants geführt. Im Schulalter zeigen jedoch VLBW Kinder eine schlechtere kognitive Funktion als normalgewichtige Kontrollgruppen. Die Lernschwierigkeiten in der Schule persistieren bis in die Adoleszenz und werden auch bei Kindern mit normaler Intelligenz und ohne neurologische Schädigungen beobachtet. Longitudinale Studien haben gezeigt, daß Erwachsene, die als VLBW infants geboren worden waren, eine niedrigere kognitive Performance aufwiesen, einen geringeren Ausbildungslevel erreichte, und eine höhere Wahrscheinlichkeit von chronischen Erkrankungen hatten (Hack et al).
Im Folgenden sollen einige Aspekte aus der neonatologischen Forschung herausgegriffen werden, die für die Neonatologie in den nächsten Jahren eine Herausforderung darstellen und von klinischer Relevanz sein können.

Chronische Lungenschädigung

Die häufigste chronische pulmonale Komplikation unreifer Frühgeborener ist die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD). Das pathologisch-anatomische Korrelat der BPD ist gekennzeichnet durch alveoläre Hypoplasie, Fibrosierungen im Bereich der Wände der Sacculi sowie eine pathologische Entwicklung der Kapillaren. Die Histopathologie der „heutigen“ BPD unterscheidet sich signifikant von jener der Prä-Surfactant Ära, die Inflammation bleibt jedoch der Hauptauslöser. Das Trachealsekret Frühgeborener, die in weiterer Folge eine BPD entwickeln, enthält bereits kurz nach der Geburt proinflammatorische Zytokine und Granulozyten. Die Chorioamnionitis bietet eine Quelle für inflammatorische Veränderungen, in der Amnionflüssigkeit finden sich auch bei chronischer asymptomatischer Chorionamnionitis proinflammatorische Zellen und Zytokine. Die zur Zeit vorliegenden Daten sind zwar hauptsächlich deskriptiver Natur, weisen aber deutlich darauf hin, dass die BPD zumindest zum Teil aus einem Ungleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen und anderen Entzündungsmediatoren resultiert. Neuere molekulargenetische und zellbiologische Erkenntnisse werden in den nächsten Jahren die zugrunde liegenden Pathomechanismen und Regulatoren der Entzündungsmechanismen klären.
"Vascular endothelial growth factor" (VEGF) ist ein potenter endothelialer Wachstumsfaktor und proangiogenes Mitogen, welches das vaskuläre Wachstum in systemischen und pulmonalen Kreisläufen stimuliert. Darüber hinaus ist er ein Mediator der normalen Lungenvaskularisierung. Die VEGF Spiegel in Trachealsekret und Lungengewebe bei Kindern mit BPD sind deutlich reduziert und zeigen somit seine Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung. Versuche an Ratten haben gezeigt, dass gestörtes VEGF signalling zu fehlerhafter Lungenarchitektur und alveolarem Wachstum führt (Compernolle et al).

Protektives Lungenmanagement

In einem Tiermodell bei fetalen Lämmern zeigte sich, daß eine CPAP Therapie eine deutlich geringere Lungenschädigung induzierte als eine mechanische Beatmung während der ersten beiden Lebensstunden (Jobe et al). Randomisierte Studien, welche die Beatmungsstrategien sowie die angestrebten Zielwerte der Blutgasanalyse einer kritischen Betrachtung unterwerfen, werden derzeit durchgeführt. Präliminäre Studien bei frühgeborenen Schafen mit induzierter Lungenschädigung zeigten, daß pCO2 Werte von 95±5 mmHg zu geringeren histopathologischen Veränderungen führen. Herzfrequenz, Blutdruck, sowie Plasmacortisolwerte und Oxygenierung zeigten vergleichbare Werte zu Versuchstieren mit pCO2 Werten von 40-50 mmHg (Strand et al).
Die Behandlung von über 200 Kindern mit einem Geburtsgewicht von 600-1.200g mit intratrachealer Applikation von recombinanter CuZn Superoxid Dismutase (rh-CuZnSOD) zeigte eine Reduktion der pulmonalen Schädigung, sowie einen verbesserten klinischen Status im Alter von 1 Jahr: Asthma, erneute Hospitalisierungen und respiratorische Erkrankungen waren in der rh-CuZnSOD Gruppe signifikant niedriger im Vergleich zur Placebo behandelten Kontrollgruppe (Davis et al). Allerdings müssen die Zusammenhänge von oxidativem Stress und Zellwachstum noch näher geklärt werden, bevor eine Antioxidantien-Therapie in der Routine eingesetzt werden kann. Weiters müssen neue Antioxydantien und antiflammatorische Medikationen in Studien getestet werden.

Steroide

Bisher bestand die Therapie der chronischen Lungenerkrankung in der Verabreichung von Corticosteroiden. Da die chronische Lungenerkrankung sehr wahrscheinlich die Resultante einer persistierenden Inflammation der Lunge ist, hatte die Medikation von potenten antiinflammatorischen Medikamenten wie Dexamethason durchaus einen rationalen Hintergrund. Die Metaanalyse der publizierten Studien ergab jedoch, dass die frühe Verabreichung mit erhöhter Nebenwirkungsneigung einhergeht, die „moderately early“, i.e. 7-14 Tage postpartale Therapie die neonatale Mortalität und chronische Lungenerkrankung senkt. Diese Therapie sollte – aufgrund des Nutzen-Risiko Verhältnisses - jedoch nur den Patienten vorbehalten bleiben, die nicht vom Respirator entwöhnt werden können (Halliday, et al).
Weitere Studien, vor allem auch mit Langzeitbeobachtungen, sind dringend nötig, um die Vorteile und möglichen Nachteile einer postnatalen Steroidtherapie besser beurteilen zu können.

Asphyxie

Die Inzidenz der perinatalen Asphyxie beträgt ca. 2-4/1000 Lebendgeborene. Ca 25% der Kinder versterben während der Neonatalperiode, während 25% unter den verbleibenden neurologischen Defiziten wie Epilepsie, Zerebralparese, mentale Retardation und anderen Beeinträchtigungen leiden. Trotz der Fortschritte in der Perinatalmedizin bleibt die Asphyxie eine der großen Herausforderungen in der Behandlung von Neugeborenen. Die Evidenz der effektiven Therapieansätze, die zur Vermeidung neurologischer Spätschäden führen, ist bisher sehr spärlich geblieben. Das Zeitfenster für die Neuroprotektion liegt zwischen dem hypoxisch-ischämischen Insult und dem Einsetzen der cerebralen Reperfusion. Der protektive Mechansismus der Hypothermie des Gehirns beruht auf der Reduktion der zellulären metabolischen Anforderungen um 5% pro Grad Celsius reduzierter Körpertemperatur, der Reduktion freier Radikale, der Verzögerung der Membrandepolarisation sowie des programmierten Zelltodes, der Apoptose (Compagnoni et al). Die bisherigen Pilotstudien zeigen, daß eine Behandlung von asphyktischen Kindern mit Hypothermie ein besseres Ergebnis brachte (Azzopardi et al, Compagnani et al). Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien werden an mehreren Zentren durchgeführt. Mit dem routinemäßigen Einsatz der Hypothermie ist in den nächsten Jahren zu rechnen.

Reanimation mit 100% Sauerstoff vs. 21% Sauerstoff

Die Verwendung von 100% Sauerstoff galt jahrelang als Standard in der Versorgung Neugeborener während der Reanimation. In der pathogenetischen Analyse neonataler Insulte, vor allem bei Ischämie/Reperfusionsschäden im Rahmen neonataler Asphyxien, wird zur Zeit die Rolle der freien Sauerstoffradikale hinterfragt. Kinder, die postpartal mit 21% Sauerstoff reanimiert wurden, wiesen im Vergleich zu Kindern, die mit 100% Sauerstoff reanimiert wurden, eine signifikant geänderte Aktivität von Antioxidantienenzymen im Alter von 28 Tagen auf (Vento et al, Saugstad et al). Das letzte Wort ist hier noch nicht gesprochen.

Frühgeborenenretinopathie (ROP)

Es ist ein unerklärliches Phänomen, weshalb die Inzidenz und der Ausprägungsgrad der ROP sehr stark zwischen den unterschiedlichen Zentren variiert. In der Pathogenese der ROP führt eine Hyperoxie zu einer Steigerung der VEGF Spiegel (Ekekezie et al). Ein präzises Management der O2 Verabreichung mit definierten Kriterien für die Erhöhung und Senkung des FiO2 sowie die exakte Überwachung der Sauerstoffsättigungsparameter bereits im Kreißsaal und während der Hospitalisierung führte zu einer Reduzierung der ROP 3 und ROP 4 Veränderungen von 12% bzw.5% auf 2.5% (Chow et al).

Ernährung

Bei vielen Spezies schreitet die Reifung der Organsysteme während der perinatalen Phase besonders rasch fort. Die Entwicklung des Gastrointestinaltrakts erfolgt durch den Übergang einer vorwiegend parenteralen Ernährung vor der Geburt (über die Plazenta) zu einer (oft schrittweise erfolgenden) rein enteralen Ernährung nach der Geburt. Da der Gastrointestinaltrakt einer der größten immunologischen Organe unsres Körpers ist, sind Strategien, die zur Maximierung seiner Immunfunktionen führen, für das Outcome der VLBW Kinder und für die Minimierung des Infektionsrisikos wichtig. Eine dieser Strategien ist die rasche Einführung der enteralen Ernährung – auch bei kranken Neugeborenen, um die normalen physikalischen, mechanischen, physiologischen und immunologischen Prozesse im Gastrointestinaltrakt zu unterstützen (Strodtbeck et al). Die Forschung der nächsten Jahre wird sich zwangsläufig auf eine Verbesserung der enteralen Ernährungsstrategie von kleinen Frühgeborenen fokussieren.

Zusammenfassung

Obwohl VLBW Kinder eine höhere Prävalenz von entwicklungsneurologischen Beeinträchtigungen aufweisen, zeigen neuere Berichte, daß es zu einer Kompensation von cerebralen Defekten im Laufe der weiteren Entwicklung kommen kann. Die verbale und kognitive Testung einer großen Kohorte von VLBW Kindern hat gezeigt, daß es zu einer signifikanten Verbesserung mit zunehmendem Lebensalter kommt, einer Verbesserung, die im Vergleich zu Standardnormen noch deutlicher ausfällt, und lediglich die Patientengruppe mit frühen Hirnschädigungen ausschließt (Ment et al).
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Erfolge der Neonatologie auch in den letzten Jahren sehr bemerkenswert sind. Die Verbesserung der Mortalität und Morbidität ist – neben standardisierten Therapierichtlinien - auch einem qualitativ besseren und besser vernetzten Qualitätsmanagement zu verdanken. Mit der kontinuierlichen Verbesserung auf diesem Gebiet, sowie in den Bereichen experimenteller und klinischer Forschung lassen sich für die nächsten Jahren sehr vielversprechende Perspektiven erwarten.

Literatur

Azzopardi D, Robertson NJ, Cowan FM, Rutherford MA, Rampling M, Edwards D. Pilot study of treatment with whole body hypothermia for neonatal encephalopathy. Pediatrics 2000; 106: 684-694.

Chow LC, Wright KW, Sola A, CSMC Oxygen Administration Study Group. Can changes in clinical practice decrease the incidence of severe retinopathy of prematurity in very low birth weight infants ? Pediatrics 2003; 111: 339-45.

Compagnoni G, Pogliani L, Lista G, Castoldi F, Fontana P, Mosca F. Hypothermia reduces neurological damage in asphyxiated newborn infants. Biol Neonate 2002; 82: 222-227.

Compernelle V, Brusselmans K, Acker T. Loss of HIF-2a and inhibition of VEGF impair fetal lung maturation, whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory distress in premature mice. Nat Med 2002; 8: 702-710.

Davis J, Parad R, Michele T, Allred E, Price A, Rosenfeld W. Pulmonary outcome at 1 year corrected age in premature infants treated at birth with recombinant human CuZn Superoxide Dismutase. Pediatrics 2003; 111: 469-76

Ekekezie I, Thibeault D, Rezaiekhaligh M, Norberg M, Mabry S, Zhang X, Truog W. Endostatin and vascular endothelial cell growth factor (VEGF) in piglet lungs: effect of inhaled nitric oxide and hyperoxia. Ped Res 2003; 53: 440-46.

Horbar JD, Leahy KA. An assessment of data quality in the Vermont Oxford Trial network database. Controll Clin Trials 1995; 16: 51-61

Investigators of the Vermont Oxford Trials network database project: The Vermont Oxford Trial network: Very low birthweight outcomes for 1990. Pediatrics 91: 540-545; 1993

Hack M, Flannery DJ, Schluchter M, Cartar L, Borawski E, Klein N. Outcomes in young adulthood for very low birth weight infants. NEJM 2002; 346: 149-157

Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: CD001144.

Ikegami M, Jobe A. Postnatal lung inflammation increased by ventilation of preterm lambs exposed antenatally to Escherichia coli Endotoxin, Ped. Res. 2002; 52: 356-362.

Jobe AH, Kramer BW, Moss TJ, Newnham JP, Ikegami M. Decreased indicators of lung injury with continuous positive expiratory pressure in preterm lambs. Ped. Res. 2002; 52: 387-392.

Ment LR, Vohr B, Allan W, Katz KH, Schneider KC, Westerveld M, Duncan CC, Makuch RW. Change in cognitive function over time in very low birth weight infants. JAMA 2003; 289: 705-711.

Redline RW, Wilson-Costello D, Hack M. Placental and other perinatal risk factors for chronic lung disease in very low birth weight infants. Ped. Res. 2002; 52: 713-719.

Saugstad O, Rootwelt T, Aalen O. Resuscitation of asphyxiated newborn infants with room air or oxygen: an international controlle dtrial: the Resair 2 study. Pediatrics 102(1) URL:
http://www.pediatrics.org/cgi/contnet/full/102/l/el

Strand M, Ikegami M, Jobe A. Effects of high pCO2 on ventilated preterm lamb lungs. Ped Res 2003; 53: 468-472.

Strodtbeck F. The role of early enteral nutrition in protecting premature infants from sepsis. Crit Care Nurs Clin North Am 2003; 15: 79-87.

Vento M, Asensi M, Sastre J, Garcia-Sala F, Pallardo F, Vina J. Resuscitation with room air instead of 100% oxygen prevents oxidative stress in moderately asphyxiated term infants. Pediatrics 2001; 107: 642-647.